对存储环境和生产环境的监测已经成为制药工业一项重要事务。FDA 以及其他管理机构要求对室内参数进行准确的测量和保存数据,而如果保存的介质是电子性质的话,那么保存方法必须符合 21 CFR 第 11 部分。
 
医药产品的稳定性监控也是 ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)和 ICH 最终指南(2003年2月通过)所着重强调的,现在已在欧洲、日本及美国得到采用。
 
FDA 在其 21CRF 第 203 部分也规定,药物制造商、授权分销商及其代理应在保持稳定、完整和有效的条件下储存及处理药物样本,以保证药物样本不会受到污染、不退化变质、或掺入杂质。
 
环境炉腔、温度、湿度、颗粒数量、差压、灯光、气体水平以及其他环境条件应受控。并扩展到需要检测毒性气体和排烟位置的设备。

管理机构要求稳定性设施满足下列标准:

  • 正确的文件记录,包括标准操作规范(SOPs)和定期报告
  • 炉腔和房间须安装多个传感器,并均匀分布在控制区域
  • 宽敞的多层棚架使得储藏空间整齐有序,并完全设置在受控环境下
  • 合格的监控设备(探测器、记录仪等)
  • 连续数据记录并可完全追踪
  • 当稳定性因素超出规格要求时,可采取校正措施

报警和偏移

发现并通告异常情况是环境监控系统的关键。

医药企业采取了各种方法来发现和通告各种异常情况。包括:

  • 监控值超出预定值时报警
  • 超出偏差范围时报警(一般设定在特定时刻的温度和湿度)
  • 智能报警(例如,“如果是在安静的时刻立刻报警,如在白天则稍后报警”,或者“如果房门开着延迟报警”)
  • 根据年度滚动平均动力温度(MKT)报警
  • 由报警或事件触发短信 (SMS) 或邮件警报

平均动力温度(MKT)

温度测量和记录对于容易腐烂的商品至关重要,可是有很多方法记录平均值。

ICH 将平均动力温度定义为“一个推导出来的温度,如果在此温度下保持一定的时间,对药物或药品所产生的受热影响与在相同的时间内药物经历一定范围内温度忽高忽低的变化所产生的受热影响相同”。

MKT 表示产品在存储及运输过程中由于温度变化所受到的累积热应力。这不同于其它方法(如简单的数值平均或算术平均),在计算平均值时给高温更大的权重,因而认为材料热降解在高温时加快。

平均动力温度计算如下:

Tk 是以 Kelvin 为单位的平均动力温度  

ÄH 为活化能,以千焦尔/摩尔为单位

R 为普适气体常量 以千焦尔/摩尔/Kelvin 为单位

T1 T1 和Tn 分别为周期 1 和周期 n 的温度样本

n 为计算周期总数

 对于如何使用实际样本完成计算有多种解释:

  • 将所有的样本值代入公式
  • 将最大/最小样本值分别代入计算(FDA 推荐)
  • 最大值和最小值的算术平均值代入计算(美国药典和英国 MCA 推荐)

欧陆公司提供以上所有方法:

  • 选择稳定性试验周期(时/日/周)
  • 选择取样频率(1分钟到1小时)
  • 可选择从计算中去除个别探测器(例如在校验过程中)
  • 万一稳定性超出规格要求采取校正措施
  • 可靠而又低成本的定制报告
  • 显著降低产权人的成本

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